MASALAH SISTEM PENCERNAAN

Saluran pencernaan (gastrointestinal, GI) berjalan dari mulut ke anus. Fungsi saluran Gl adalah untuk ingesti dan pendorongan makanan, pencernaannya, serta penyerapan zat-zat gizi yang penting bagi pertumbuhan dan kehidupan.

ANATOMI

Seperti diperlihatkan dalam, saluran Gl berawal di rongga mulut, dan berlanjut ke esofagus dan lambung. Makanan disimpan sementara di lambung sampai disalurkan ke usus halus. Usus halus dibagi menjadi tiga bagian, duodenum, jejunum, dan ileum. Pencernaan dan penyerapan makanan berlangsung terutama di usus halus. Dari usus halus, makanan disalurkan ke usus besar yang terdiri dari kolon dan rektum. Organ-organ tambahan sistem ini meliputi hati, pankreas, kandung em-pedu, dan apendiks.

Seluruh saluran pencernaan terdiri dari beberapa lapisan jaringan: lapisan mukosa (untuk fungsi sekresi) yang terletak paling dalam, lapisan jaringan ikat submukosa, lapisan otot polos sirkular dan longitudinal, dan suatu membran serosa yang terletak paling luar yang disebut lapisan peritoneum (atau adventisial) Lapisan-lapisan ini dihubungkan satu sama lain secara fisik dan melalui hubungan-hubungan saraf.

LAPAR DAN INGESTI MAKANAN

Rasa lapar dikontrol oleh sualu daerah otak di hipotalamus sebelah lateral. Perangsangan daerah ini menyebabkan tiinbulnya dorongan kuat. Untuk mencari makanan dan memakannya. Hipotalamus lateral menerima banyak input yang dapat merangsang rasa lapar. Sebagai contoh, rasa lapar dapat dirangsang oleh adanya kontraksi lapar di lambung. Semakin lama lambung kosong, maka kontraksi ini tampaknya meningkat frekuensi dan intensitasnya. Mekanisme pasti bagaimana kontraksi tersebut terjadi masih belum jelas.

Rasa lapar juga dirangsang oleh turunnya kadar zat-zat gizi dalam darah, misalnya asam amino, lemak, dan ghikosa, serta oleh peningkatan alau pcmiriman hormon-liormon yang mengatur metabolisme. Input ke pusat lapar hipolalamus dapat mencakup input dari bagian-bagian otak yang lain. Misalnya, pusat-pusat otak yang lebih tinggi dapat merangsang rasa lapar sebagai respons terhadap situasi atau pengalaman tertentu. Demikian juga, input dari pusat emosi di otak, sistem limbik, juga dapat merangsang rasa lapar.

Sebaliknya, nukleus ventromedialis hipotalamus tampaknya merupakan tempat munculnya rasa kcnyang, kebalikan dari rasa lapar. Pusat ini juga dipengaruhi oleh penuh tidaknya lambung serta kadar zat-zat gizi dan hormon dalam darah, telapi dalam arah yang berlawanan. Emosi dan kebiasaan juga mempengaruhi pusat kenyang.

PENDORONGAN MAKANAN MELINTASI SALURAN CERNA

Setelah dibawa ke dalam mulut, makanan mulai bergerak ke esofagus, lambung, serta usus halus dan usus besar. Gerakan ini disebut pendorongan (propulsi). Kecepatan pendorongan makanan tergantung pada motilitas masing-masing bagian saluran pencernaan. Motilitas masing-masing bagian tersebut, sebaliknya, ditentukan oleh kontraksi otot serta input hormonal dan saraf.

Pencernaan dan penyerapan makanan berlangsung di sepanjang perjalanannya dan memerlukan motilitas yang optimum di setiap segmen saluran pencernaan.

KONTROL OTOT ATAS MOTILITAS USUS

Saluran GI terdiri dari dua lapisan otot polos utama, lapisan longitudinal di sebelah Iuar dan lapisan otot sirkular di sebelah dalam. Lapisan otot ketiga berukuran sangat tipis, terletak paling dalam di lapisan mukosa saluran GL Lapisan otot longitudinal dan sirkular bertanggungjawab untuk mencampur dan menggerakkan makanan di sepanjang saluran GI.

Di setiap segmen saluran GI, otot polos longitudinal dan sirkular memperlihatkan depolarisasi spontan yang inheren. Depolarisasi inheren ini dapat meningkat intensitasnya dan dapat menimbulkan potensial aksi sehingga terjadi kontraksi otot. Frekuensi kontraksi bervariasi. Kontraksi usus dapat bersifat tonik yaitu kontraksi yang menetap dan berlangsung lama, dan melibatkan tonus otot saluran cerna secara keseluruhan. Kontraksi juga dapat bersifat ritmik dan berjalan dalam gelombang-gelombang peristaltik ke bagian distal. Kontraksi usus bersii'at lambat dan bergantung kalsium yang berlangsung pada rentang panjang otol yang lebar.

Sel-sel otot polos saluran GI berhubungan erat satu sama lain di sepanjang usus, sehingga depolarisasi listrik di salah satu segmen dapat dengan mudah disalurkan ke segmen berikutnya. Sel-sel otot dapat dirangsang untuk melepaskan muatan dengan kecepatan yang berbeda dengan kecepatan basal oleh peregangan atau oleh pelepasan asetilkolin dari saraf parasimpatis yang inempersarafinya. Persarafan parasimpatis menurunkan kecepatan lepas muatan sel-sel otot tersebut.

KONTROL HORMON ATAS MOTILITAS USUS

Hormon misalnya gastrin dari lambung, serta sekretin dan kolesistokinin (CCK) dari usus halus, juga dapat mempengaruhi kecepatan kontraksi sel otot polos atau, dengan kata lain, motilitas usus. Gastrin merangsang motilitas lambung. Sekretin dan CCK merangsang motilitas usus telapi (terutama sekretin) menghambat motilitas lambung. Hal ini memperlambat pengosongan isi lambung ke dalam usus halus.

KONTROL SARAF ATAS MOTILITAS USUS

Terdapat dua sistem saraf intrinsik di seluruh usus. Yang pertama terletak diantara lapisan otot longitudinal dan sirkular. Kelompok saraf ini, yang disebut pleksus mienterikus, terdapat sebagai suatu sistem yang berdiri sendiri dan terdiri dari jalur aferen dan eferen yang mempersarafi otot. Pleksus mienterikus bekerja dengan mempengaruhi irama listrik dasar sel-sel otot polos. Eksitasi pleksus mienterikus akan meningkatkan kontraksi tonik yang meningkatkan tonus basal saluran pencernaan. Eksitasi tersebut juga meningkatkan kecepatan dan kekuatan kontraksi ritmik sehingga peristalsis meningkat.

Pleksus saraf intrinsik kedua terletak di lapisan submukosa saluran GI. Lapisan ini terdiri dari jaringan ikat, pembuluh darah, dan sel-sel sekretork. Pleksus ini terletak di bawah otot polos sirkular dan di atas lapisan nuikosa. Eksitasi pleksus submukosa menyebabkan peningkatan fungsi sekrqforik saluran GI.

Neuron-neuron sensorik yang terdapat di kedua pleksus berespons terhadap partikel makanan, iritan, mikro-organisme, dan peregangan dengan meningkatkan kecepatan pelepasan muatannya dan, melalui perangsangan pleksus mienterikus, meningkatkan motilitas saluran GI. Pleksus saraf mienterikus juga dipersarafi oleh saraf simpatis dan parasimpatis. Serat-serat simpatis berasal dari korda spinalis yang terletak antara T8 dan 1.3 dan mempersarafi pleksus intrinsik di seluruh usus. Serat-serat ini menghambat pelepasan muatan pleksus sehingga irama dasar usus melambat. Saraf simpatis mengeluarkan norepinefrin di usus. Saraf parasimpatis berjalan dalam saraf vagus ke esofagus, lambung, dan separuh atas usus besar. Serat parasimpatis lain berjalan dalam divisi sakrum dan mempersarafi separuh distal usus besar. Saraf parasimpatis mengeluarkan asetilkolin dan merangsang pelepasan muatan pleksus mienterikus. Hal ini mempercepat peristalsis dan pencampuran makanan. Persarafan bagian distal usus besar penting untuk merangsang defekasi. Usus halus tampaknya tidak dipersarafi oleh saraf parasimpatis.

PENCERNAAN MAKANAN

Pencernaan makanan berawal di mulut dengan pelepasan air liur (saliva), berlanjut di lambung, dan sebagian besar diselesaikan di usus halus. Proses pencernaan melibatkan enzim-enzim sekretorik yang spesifik untuk berbagal makanan dan bekerja untuk menguraikan karbohidrat menjadi gula sederhana, lemak menjadi asam lemak bebas dan monoglise-rida, serta protein menjadi asam amino. Hanya dalam bentuk-bentuk sederhana inilah zat-zat gizi dapat diserap menembus usus dan digunakan oleh tubuh.

ENZIM SEKRETORIK

Kelenjar-kelenjar sekretorik dijumpai di seluruh lapisan submukosa dan mukosa saluran GI dari mulut sampai anus. Sekresi enzim-enzim pencernaan dapat ditingkatkan dengan peregangan, perangsangan saraf oleh pleksus submukosa, dan perangsangan kelenjar submukosa oleh sistem parasimpatis. Perangsangan simpatis mengurangi sekresi. Enzim-enzim dari pankreas juga penting untuk pencernaan.

HORMON PENCERNAAN

Gastrin, sekretin, dan CCK berperan penting untuk merangsang pencernaan. Gastrin dikeluarkan oleh lambung sebagai respons terhadap perangsangan parasimpatis, peregangan, dan adanya protein. Gastrin merangsang sekresi getah lambung untuk memulai pencernaan protein dan sekresi asam hidroklorida (HCl). HCl dalam lambung bertanggungjawab untuk mengaktifkan enzim pencernaan terpenting di lumbung, pepsin.

Sekretin dikeluarkan dan usus halus terutama sebagai respons terhadap HCl dalam makanan (kimus) yang masuk ke dalam usus halus darl lambung. Sekretin merangsang sekresi usus serta pengeluaran bikarbonat oleh pankreas, untuk menetralkan asam. Hal ini penting karena enzim-enzim yang diperlukan untuk pencernaan di usus halus tidak dapat bekerja dalam lingkungan asam.

CCK dilepaskan dari usus halus terutama sebagai respons terhadap lemak. CCK menyebabkan sekresi usus, kontraksi kandung empedu, dan pengeluaran empedu. Empedu penting untuk pencernaan lemak.

PENYERAPAN MAKANAN

Penyerapan makanan yang telah dicerna terjadi di lapisan mukosa usus halus. Mukosa dilapisi oleh banyak vilus yaitu tonjolan-tonjolan (jonjot) halus sel epitel. Vilus sangat meningkatkan luas permukaan penyerapan. Di dalam lumen dari masing-masing vilus terdapat jaringan kapiler dan sebuah pembuluh limfe, yang disebut lakteal. Di setiap vilus terdapat serat-serat saraf pleksus intrinsik dan sel-sel otot polos.

Asam-asam amino dipindahkan secara aktif menembus sel-sel epitel untuk masuk ke dalam kapiler. Asam-asam amino tersebut kemudian disalurkan melalui aliran darah ke semua sel tubuh, terutama sel-sel otot, tempat mereka digunakan untuk sintesis protein. Asam amino yang tidak digunakan dengan cara ini disalurkan ke hati tempat asam tersebut diubah menjadi karbohidrat atau lemak dan digunakan untuk energi atau disimpan di seluruh tubuh.

Gula-gula sederhana juga secara aktif dipindahkan ke dalam aliran darah dan dikirim ke semua sel tubuh untuk digunakan sebagai sumber energi. Gula yang tidak digunakan dengan cara Ini dapat disimpan sebagai lemak alau glikogen di semua sel, terutama di sel-sel hati.

Asam-asam lemak bebas dan monogliserida, merupakan hasil metabolisme lemak, bersifat larut lemak dan berpindah melalui proses difusi pasif ke dalam sel-sel usus. Di dalam sel tersebut, mereka diubah kembali menjadi trigliserida, suatu proses yang memerlukan energi. Trigliserida ini masuk ke laktat di bagian tengah vilus dan berjalan ke duktus tornsikus lain ke sirkulasi umum. Trigliserida dapat diubah menjadi glukosa di hati dan digunakan sebagai sumber energi, atau dapat digunakan secara langsung sebagai sumber energi oleh sebagian besar sel tubuh. Kelebihan trigliserida dapat disimpan di jaringan adiposa.

SEKRESI MUKUS

Mukus disekresikan di seluruh panjang usus. Mukus adalah suatu bahan yang sangat kental yang membungkus dinding usus dan berfungsi sebagai pelindung mukosa agar tidak dicerna oleh enzim-enzim yang terdapat di dalam usus. Mukus juga berfungsi sebagai pelumas makanan sehingga mudah Iewat.

Tanpa pembentukan mukus, integritas dinding usus akan sangat terganggu, terutama di lambung tempat terdapatnya MCI dalam konsentrasi tinggi dan merupakan komponen esensial untuk pencernaan protein. Selain itu, tinja akan menjadi sangat keras tanpa efek lubrikasi dari mukus.

PERAN EMPEDU

Empedu dihasilkan dalam hati dan mengandung garam-garam empedu, air, kolesterol, bilirubin suatu produk penguraian metabolisme sel darah merah dan elektrolit. Empedu secara kontinyu dikeluarkan dari hati tetapi disimpan dan dipekatkan di kandung empedu. Empedu dikeluarkan dari kandung empedu sebagai respons terhadap CCK, dan sebagai respons terhadap adanya lemak di usus halus.

Empedu penting untuk pencernaan trigliserida (juga disebut lemak). Empedu tidak mengandung enzim-enzim pencernaan tetapi mengandung garam-garam empedu yang berfungsi untuk mengemulsifikasi lemak. Garam empedu bekerja sebagai deterjen untuk menguraikan lemak menjadi butiran-butiran yang sangat halus. Hanya dalam bentuk butiran-butiran halus inilah lemak dapat dicerna oleh enzim-enzim pencernaan.

PENCERNAAN LEMAK

Setelah lemak dicerna menjadi asam-asam lemak dan monogliserida, mereka berikatan dengan garam-garam empedu menjadi bulatan-bulatan kecil yang disebut misel (micelle). Dalam bentuk ini, produk akhir pencernaan lemak yang larut tersebut berdifusi ke lapisan sel epitel usus halus. Garam-garam empedu melepaskan asam lemak dan monogliserida ke sel epitel. Sebagian besar asam lemak dan monogliserida kemudian berikatan kembali untuk membentuk trigliserida. Dari titik ini, di sel epitel trigliserida berikatan dengan kolesterol dan fosfolipid. Kompleks ini terbungkus oleh protein, keluar sel epitel, dan berpindah dengan difusl pasif ke dalam lakteal. Kompleks trigliserida, kolesterol, dan fosfolipid disebut kilomikron. Kilomikron diangkut dalam limfe ke duktus torasikus dan kemudian masuk kembali ke sirkulasi umum.

Setelah berada dalam sirkulasi umum kilomikron disalurkan ke sebagian besar sel lubuh tempat trigliserida dapat disimpan atau kembali diuraikan menjadi asam lemak dan digunakan sebagai sumber energi seperti dijelaskan di atas.

RESIRKULASI EMPEDU

Setelah menyalurkan asam lemak dan monogliserida ke vilus, garam-garam empedu mengalir kembali ke kimus (chyme) untuk mengambil kembali lebih banyak molekul dan mengulangi proses tersebut. Sebagian besar garam empedu akhirnya diserap kembali di ujung usus halus dan didaur ulang ke hali melalui vena portal untuk digunakan kembali. Proses ini disebut sirkulasi enterohepatik.

ELIMINASI PRODUK SISA

Penyerapan terus berlanjut di usus besar, terutama air dan elektrolit. Sebagian besar penyerapan berlangsung di separuh atas kolon. Dari sekitar 1000 ml kimus yang masuk ke usus besar setiap hari, hanya 100 ml cairan dan hampir tidak ada elektrolit yang diekskresikan. Selain air, yang membentuk sekitar 75% dari feses, feses mengandung bakteri yang mati, sebagian lemak dan bahan makanan kasar yang tidak dicerna, dan sejumlah kecil protein. Produk sampingan bilirubin menentukan warna tinja.

Proses eliminasi, atau defekasi, terjadi karena kontraksi peristaltik rektum. Kontraksi ini dihasilkan sebagai respons terhadap perangsangan otot polos longitudinal dan sirkular oleh pleksus mienterikus. Pleksus mienterikus dirangsang oleh saraf parasimpatis yang berjalan di segmen sakrum korda spinalis. Peregangan mekanis terhadap rektum oleh tinja juga merupakan perangsang peristalsis yang kuat. Scwaktu gelombang peristaltik dimulai, sfingter anus internus, suatu otot polos, melemas. Apabila sfingter anus eksternus juga melemas maka akan terjadi defekasi. Sfingter anus eksternus adalah suatu otot rangka sehingga di bawah control kesadaran. Pada kenyataannya, relaksasi sfingter internus menyebabkan kontraksi refleks sfingter eksternus pada semua individu kecuali bayi dan sebagian orang yang mengalami transeksi korda spinalis. Hal ini secara efektif menghentikan defekasi. Apabila refleks defekasi terjadi pada waktu yang tepat setelah sfingter internus melemas, maka kontraksi refleks sfingter eksternus dapat secara sadar dilawan dan defekasi akan berlangsung.


MASALAH-MASALAH UTAMA

ANOREKSIA

Anoreksia didefinisikan sebagai hilangnya nafsu makan. Anoreksia sering terjadi sebagai gejala dengan kelainan GI lain, termasuk mual, muntah, dan diare. Anoreksia juga terjadi pada keadaan-keadaan yang tidak berkaitan dengan saluran GI misalnya kanker.

Anoreksia nervosa adalah suatu keadaan di mana seseorang memilih untuk tidak makan karena ketakutan berlebihan menjadi gemuk. Istilah anoreksia nervosa sebenarnya adalah penamaan yang salah karena individu yang mengidapnya tetap memiliki keinginan makan dan tetap merasa lapar, sehingga berdasarkan defmisi bukan benar-benar anorektik.

Sebagian besar orang yang mengalami anoreksia nervosa adalah wanita dewasa muda atau dewasa, sering bersifat perfeksionis, yang menganggap bahwa menjadi kurus adalah tanda keberhasilan atau atlit yang beranggapan bahwa prestasi mereka bergantung pada tingkat kekurusan yang hanya mungkin dicapai melalui pengurangan makan yang ketat. Walaupun lebih jarang, pria muda juga dapat mengidap anoreksia nervosa. Pada pria muda, keadaan ini sering berkaitan dengan depresi atau kecemasan mengenai orientasi seksual. Setiap orang yang menderita anoreksia nervosa memerlukan terapi intensif dan jangka panjang untuk mengatasi keadaan tersebut.

MUAL

Mual (nausea) adalah sensasi subyektif yang tidak menyenangkun dan sering mendahului muntah. Mual disebabkan oleh distensi atau iritasi di bagian mana saja dari saluran GI, tetapi juga dapat dirangsang oleh pusat-pusat otak yang lebih tlnggi. Interpretasi mual terjadi di medula, dl samping atau bagian dari, pusat muntah.

MUNTAH

Muntah adalah suatu refleks kompleks yang diperantarai oleh pusat muntah di medula oblongata otak. Impuls-impuls aferen berjalan ke pusat muntah sebagai aferen vagus dan simpatis. Impuls-impuls aferen berasal dari lambung alau duodenum dan muncul sebagai respons terhadap distensi berleblhan atau iritasi, atau kadang-kadang sebagai respons terhadap rangsangan kimiawi oleh emelik (bahan yang menyebabkan muntah), misalnya ipekak, Hipoksia dan nyeri juga dapat merangsang muntah melalui pengaktivan pusat muntah. Muntah juga dapat terjadi melalui pcrangsangan langsung bagian-bagian otak yang terletak dekat dengan pusat muntah di otak. Obat-obat tertentu mencetuskan muntah dengan mengaktifkan pusat ini, yang disebut chemo receptor trigger zone, yang terletak di dasar ventrik keempat. Muntah yang timbul akibat perubahan gerak yang cepat diperkirakan berlangsung melalui perangsangan trigger zone ini. Pengaktivan chemoreceptor trigger tone dapat secara langsung mencetuskan muntah, atau secara tidak langsung melalui pengaktivan pusat muntah. Input dari pusat-pusal otak yang lebih tinggi di korteks dan peningkatan tekanan intrakranium (TIK) juga dapat merangsang muntah, mungkin dengan secara langsung merangsang pusat muntah. Muntah proyektil terjadi apabila pusat muntah dirangsang secara langsung, dan sering oleh peningkatan TIK.

Apabila relleks muntah telah diawali di pusat muntah, maka muntah tersebut terjadi melalui pengaktivan beberapa saraf kranialis ke wajah dan kerongkongan serta neuron-neuron motorik spinalis ke otot abdomen dan diafragma. Eksitasi jaras-jaras ini menyebabkan timbulnya respons muntah yang terkoordinasi. Gejala-gejala tertenlu biasanya mendahului muntah, termasuk mual, takikardia, dan berkeringat.

DIARE

Diare adalah peningkatan keenceran dan frekuensi tinja. Diare dapat terjadi akibat adanya zat terlarut yang tidak dapat diserap di dalam tinja, yang disebut diare osmetik, atau karena iritasi saluran cerna. Penyebab tersering Iritasi adalah infeksi virus atau bakteri di usus halus distal atau usus besar.

Iritasi usus oleh suatu patogen mempengaruhi lapisan mukosa usus, sehingga terjndi peningkatan produk-produk sekretorik, termasuk mukus. Iritasi oleh inikraba juga mempengaruhi lapisan otot sehingga terjadi peningkatan motilitas. Peningkatan motilitas menyebabkan banyak air dan elektrolit terbuang karena waktu yang tersedia untuk penyerapan zat-zat tersebut di kolon berkurang. Individu yang mengalami diare berat dapat meninggal akibat syok hipovolemik dan kelainan elektrolit. Toksin kolera yang dikeluarkan oleh bakteri kolera adalah contoh dari bahan yang sangat merangsang motilitas dan secara langsung menyebabkan sekresi air dan elcktrolit ke dalam usus besar, sehingga unsur-unsur plasma yang penting ini terbuang dalam jumlah besar.

Diare juga dapat disebabkan oleh faktor psikologis, misalnya ketakutan atau jenis-jenis stress tertentu, yang diperantarai oleh stimulasi usus oleh saraf parasimpatis. Juga terdapat jenis diare yang ditandai oleh pengeluaran tinja ber-jumlah kecil tetapi sering. Penyebab diare jenis ini antara lain adalah kolitis ulserativa dan penyakit Crohn.

Bayi dan anak sangat rentan terhadap efek diare dan harus dipantau secara ketat untuk mencari tanda-tanda dini dehidrasi.

KONSTIPASI

Konstipasi didefinisikan sebagai defekasi yang sulit atau jarang. Karena frekuensi berdefekasi berbeda-beda pada setiap orang, maka definisi ini bersifat subyektif dan dianggap sebagai penurunan relatif jumlah buang air besar pada seseorang.

Defekasi dapat menjadi sulit apabila tinja mengeras dan kompak. Hal ini terjadi apabila individu mengalami dehidrasi atas apabila tindakan buang air bcsar ditunda yang memungkinkan lebih banyak air yang dise-rap keluar tinja sewaktu tinja berada di usus besar. Diet berserat tinggi mempertahankan kelembaban tinja dengan cara menarik air secara osmotis ke dalam tinja dan dengan merangsang peristaltik kolon melalui peregangan. Dengan demikian, urang yang makan makanan rendah serat atau makanan yang sangat dimurnikan berisiko lebih besar mengalami konstipasi. Olah ruga mendurung defekasi dengan merangsang saluran GI secara fisik. Dengan demikian, orang yang sehari-harinya jarang bergerak berisiko lebih tinggi mengalami konstipasi.

Rasa takut akan nyeri sewaktu berdefekasi dapat menjadi stimulus psikologis bagi seseurang untuk menahan buang air besar dan dapat menyebabkan konstipasi. Input-input psikologis lain juga dapat menyebabkan kelambatan dei'ekasi. Rangsangan simpatis alas saluran menurunkan motilitas dan dapat memperlambat defekasi. Aktivilas simpatis meningkat pada individu yang mengalami stres lama. Obat-obat tertentu misalnya antasid dan opiat juga dapat menyebabkan konslipasi.

Trauma korda spinalis, sklerosis multipel, neoplasma usus, dan hipotiroidisme dapat menyebabkan konstipasi. Suatu penyakit yang ditandai oleh disfungsi pleksus mienterikus di usus besar, yang disebut penyakit Hirschprung (megakolon kongenital), juga menyebabkan konslipasi. Penyakit ini biasanya telah tampak segera setelah lahir.